時間：2015-12-12 11:31:35

摘要：近期，注射制劑變更滅菌工藝條件的補充申請較為多見。申請人多根據(jù)國食藥監(jiān)注[2008]7號文發(fā)布的化學(xué)藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑的基本技術(shù)要求，為滿足無菌保證水平，對注射制劑提高了滅菌條件。由于前期研究不足，常導(dǎo)致不批準(zhǔn)的現(xiàn)象出現(xiàn)。為了更好地提高研發(fā)和評價效率，本文整理了關(guān)于變更滅菌工藝的研究思路和一些研究中應(yīng)關(guān)注的問題。
    關(guān)鍵詞：注射制劑  變更滅菌工藝  研究思路      注射制劑是一類常見劑型，由于給藥途徑的特殊性，對其的質(zhì)量要求較高。注射制劑變更滅菌工藝條件是變更生產(chǎn)工藝中較有代表性的一類，此類變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，根據(jù)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的分類原則，屬于III類變更，需進(jìn)行全面的研究和驗證工作。
      當(dāng)前，注射制劑變更滅菌工藝條件的補充申請較為多見。部分申請人僅關(guān)注了無菌保證水平是否符合要求，卻忽視了提高滅菌條件后，使制劑中各組分，包括原料、輔料，以及包裝材料都處于更劇烈的溫度條件下，由此對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的影響。基于質(zhì)量源于設(shè)計的理念，建議從以下思路進(jìn)行研究：
      首先關(guān)注產(chǎn)品的立題合理性，特別是某些早期上市，安全性擔(dān)憂較大、臨床治療性和用藥順應(yīng)性，以及劑型規(guī)格設(shè)計等方面不符合國食藥監(jiān)注[2008]7號文要求的品種，應(yīng)對其立題合理性進(jìn)行全面評估。在立題可行的前提下，要結(jié)合原料藥的性質(zhì)、處方中輔料及溶劑的性質(zhì)、滅菌工藝的特點，包裝材料的特性等對產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗證工作。質(zhì)量對比研究中，采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為當(dāng)前認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。
      在此研究思路下，我們對此類變更的研究關(guān)注點進(jìn)行了細(xì)化梳理，供研究者參考。需要說明的是，本文所涉及的僅為采用終端滅菌的注射制劑，暫不涉及采用無菌生產(chǎn)工藝的品種。. \/ R: O/ s! S& k# d0 u7 @
      1、原輔料及處方分析
      處方是藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是進(jìn)行研究和評價的基礎(chǔ)。變更滅菌工藝時，首先需要考慮是否需調(diào)整處方，即使處方不發(fā)生變更，研究者仍需要對處方與滅菌工藝變更的關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析，為變更研究提供基礎(chǔ)。- u; s) a) \0 ]8 S$ L
      1.1、原料藥的性質(zhì)8 X7 R. c2 I$ l0 v, u  w
      需要重點關(guān)注與滅菌工藝變更相關(guān)的理化性質(zhì)，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。需要特別指出的是要充分考慮一些原料藥在溶液狀態(tài)下和固體狀態(tài)下穩(wěn)定性的差別。
      對于某些需要過量投料的情況，如復(fù)方氨基酸，需要對過量投料的必要性以及具體的過量程度進(jìn)行驗證。
      1.2、輔料的性質(zhì)
      在提高滅菌條件的情況下，不僅要考慮高溫對藥物的影響，還應(yīng)該考慮高溫對輔料或者溶劑的影響。
      如：抗氧劑在提高的滅菌條件下是否穩(wěn)定、是否需要增加抗氧劑的含量、新滅菌條件下輔料與輔料是否會發(fā)生相互作用等。某些制劑使用注射用油等作為溶劑，注射用油是否可耐受提高的滅菌條件，質(zhì)控要求是否滿足當(dāng)前的技術(shù)要求。9 j: R9 P" q- n' r- h, t; ^3 i
      1.3、處方合理性的分析
      需要重點關(guān)注處方中輔料種類和用量的合理性。對于不穩(wěn)定藥物，一般可在處方中使用抗氧劑，金屬絡(luò)合劑等輔料，并在生產(chǎn)中采用通氮氣等工藝以降低藥物發(fā)生降解的可能性。
      如果處方中使用了增溶劑、助溶劑、抗氧劑，金屬絡(luò)合劑等輔料，應(yīng)對其種類和用量進(jìn)行篩選，注意所用的上述輔料用量應(yīng)在安全用量范圍之內(nèi)，并滿足注射級別要求。在制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)對抗氧劑等輔料的用量進(jìn)行控制。2 E# Z( \$ D8 [$ A+ v& n0 ?
      2、滅菌工藝的優(yōu)選  F' v2 ]  ?% O! p/ x0 T
      有的申請人忽視了藥物的理化性質(zhì)，未經(jīng)研究和篩選，對多個不同理化性質(zhì)的產(chǎn)品采用相同的滅菌條件，這種研究思路過于簡單。注射制劑的滅菌原則是：既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時間長，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩(wěn)定。因此在選擇滅菌方法時，必須兼顧產(chǎn)品保證無菌、藥物又保持穩(wěn)定這兩個方面。在處方分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)行具體的滅菌溫度和時間的優(yōu)選。- F! O6 C0 v4 i' j5 v; G
      2.1、考察指標(biāo)的確認(rèn)
      在處方分析的基礎(chǔ)上，確定品種的性質(zhì)，設(shè)定與品種關(guān)鍵性質(zhì)相關(guān)的指標(biāo)如溶液顏色和澄清度、有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)譜變化情況、各單個雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量）、pH值、含量等；另外如果采用了抗氧劑和/或注射用油等輔料或溶劑，還應(yīng)增加可反映輔料或溶劑質(zhì)量變化的指標(biāo)。/ N) a8 F/ m% h, j5 n# T
      2.2、滅菌工藝條件的對比研究
      對幾種可供選擇的滅菌條件進(jìn)行優(yōu)選，結(jié)合品種特性，以實際的研究結(jié)果證實滅菌工藝條件選擇的合理性。建議結(jié)合已上市產(chǎn)品的處方工藝以及貯藏條件進(jìn)行研究，如果上市產(chǎn)品處方工藝中采用了特殊措施的情況，應(yīng)關(guān)注在研品是否需要采用抗氧劑或其他輔料，或者采取保護(hù)措施以滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求。反之，若上市產(chǎn)品并未采用上述輔料或工藝，而在研產(chǎn)品卻需要采用，也應(yīng)考慮其必要性。
      3、工藝研究與驗證, h1 O( I) A8 t+ ]3 V1 d
      結(jié)合變更情況，重點對變更所進(jìn)行的研究和驗證工作進(jìn)行評價：對關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及合理性進(jìn)行評價，關(guān)注處方工藝變更前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變。如果配液等工藝未發(fā)生改變，僅變更滅菌工藝，則需對滅菌工藝進(jìn)行驗證。如果新工藝改變了抗氧劑的用量，并增加了通氮等工藝，還應(yīng)對這些關(guān)鍵步驟以及工藝參數(shù)進(jìn)行研究和驗證。2 p1 V4 E! L! S
      目前終端滅菌工藝一般采用過度殺滅法或者殘存概率法。可參考SFDA于2008年1月10日發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑基本技術(shù)要求的通知》的要求，進(jìn)行相關(guān)無菌驗證工作。
      對于采用殘存概率滅菌法的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行微生物污染水平測定、熱分布和熱穿透試驗以及微生物挑戰(zhàn)試驗等，在生產(chǎn)工藝中需要對滅菌前藥液中污染菌負(fù)荷情況進(jìn)行監(jiān)測和控制；對于采用過度殺滅滅菌法的產(chǎn)品，需要進(jìn)行熱分布和熱穿透等相關(guān)試驗。
      熱分布和熱穿透試驗報告一般需包括以下內(nèi)容：探頭分布情況；空載條件下最高溫度和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動數(shù)據(jù)，冷點的位置和溫度；滿載條件下最高溫度和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動數(shù)據(jù)，冷點和最低溫度；熱穿透試驗的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。常規(guī)情況下，熱分布試驗可采用滅菌柜設(shè)備性能驗證資料，小水針可不進(jìn)行熱穿透試驗。
      4、藥品包裝材料容器的考察
      需要注意提高的滅菌條件是否對藥物與包裝材料的相容性產(chǎn)生影響。即使藥包材未發(fā)生變更，也需要關(guān)注新滅菌條件下，藥品與藥包材的相容性。
      如偏堿性的藥物采用低硼硅玻璃安瓿包裝，可能產(chǎn)生脫片等現(xiàn)象，滅菌條件的變更可能會促進(jìn)這種現(xiàn)象的發(fā)生；某些采用塑料包裝的注射制劑，提高滅菌條件后，塑料包裝可能無法耐受新的滅菌工藝。因此，需要結(jié)合滅菌工藝判斷是否需對藥品與藥包材的相容性做進(jìn)一步考察。# C/ j6 k9 `; F  c; n8 e& R1 f
      5、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
      質(zhì)量研究是產(chǎn)品變更研究的重點，研究者需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量研究，不能僅僅以符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求為研究的目的,還需要關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量的對比分析。
      5.1、質(zhì)量對比用參比制劑的選擇
      參比制劑的選擇應(yīng)選擇原研制劑；如果某些制劑上市較早，無法獲得原研產(chǎn)品時，建議參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，如化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，并結(jié)合變更前樣品進(jìn)行質(zhì)量對比研究。% {* G) x! `: ^# |& E3 `
      5.2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
      質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是變更后產(chǎn)品質(zhì)量研究和控制的基礎(chǔ)。在進(jìn)行質(zhì)量對比研究前，需要關(guān)注該品種在國內(nèi)外藥典的收錄情況，并對該品種的注冊標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典、國外主流藥典進(jìn)行比較，同時參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，對現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否合理進(jìn)行分析，評估質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合當(dāng)前技術(shù)要求。某些早期執(zhí)行的注冊標(biāo)準(zhǔn)相對較低，已經(jīng)無法滿足當(dāng)前的技術(shù)要求，對于這種情況，應(yīng)同時提出變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
      5.3、考察指標(biāo)1 N! O0 w4 c: [5 F5 w4 F
      可根據(jù)藥物的性質(zhì)，注射制劑的特性以及變更滅菌條件的具體情況，參考符合當(dāng)前技術(shù)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，選擇適當(dāng)?shù)捻椖孔鳛榭疾熘笜?biāo)。一般情況下，應(yīng)對溶液顏色與澄清度、有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)譜變化情況、各單個雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量）、pH值、含量等重點項目進(jìn)行考察。
      5.4、質(zhì)量對比研究' r/ I$ g: z4 N, f: m. o
      與參比制劑以已選取的考察指標(biāo)進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，并對研究的結(jié)果進(jìn)行分析。重點應(yīng)對雜質(zhì)進(jìn)行對比研究，首先應(yīng)考慮到工藝變化可能引入新的雜質(zhì)，需在滅菌工藝變更后，對方法的適用性進(jìn)行驗證；然后與參比制劑對雜質(zhì)譜、各單個雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量等進(jìn)行對比分析。具體研究內(nèi)容可以參考雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、以及中心曾發(fā)布的雜質(zhì)研究的相關(guān)電子刊物。+ K% Q4 I+ L4 z: G% z6 k
      6、穩(wěn)定性考察
      穩(wěn)定性考察是考察制劑質(zhì)量變化趨勢的一種方法。是變更后產(chǎn)品有效期確定的基礎(chǔ)。應(yīng)以文字或者列表的方式與變更前樣品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，要關(guān)注試驗方案設(shè)計的合理性，對關(guān)鍵項目如有關(guān)物質(zhì)、含量等應(yīng)列出具體檢測數(shù)據(jù)。如在考察期間新增大于鑒定限的雜質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)研究和分析。如果出現(xiàn)特殊的檢測數(shù)據(jù)變化情況，也應(yīng)進(jìn)行分析。$ {0 R* ]: }5 G! V, Z
      小結(jié)! a4 ]5 [5 B  H  L
      變更滅菌工藝條件為注射制劑最常見的工藝變更情況。注射制劑滅菌原則是既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時間長，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩(wěn)定。因此需要結(jié)合原輔料的理化性質(zhì)、包裝材料的特性以及注射制劑無菌保證水平，對處方和工藝進(jìn)行深入研究。另外，早期執(zhí)行的注射制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)隨當(dāng)前技術(shù)要求的提高而提高。